《碟中谍6：全面瓦解》主要讲述了伊森·亨特带领不可能任务小组（IMF）与中情局特工奥古斯特·沃克合作，阻止一场危及全球的核恐怖袭击的故事。
故事核心围绕核弹原材料钚弹的追踪展开：三颗失踪的钚弹（影片中称为“环核”或“铁球”）成为全球安全的最大威胁，其随时可能被引爆的特性如同悬在人类头顶的达摩克利斯之剑。神秘组织“使徒”（前作“辛迪加”残余势力重组后的极端组织）是主要反派，他们通过策划恐怖袭击试图掌控世界秩序。伊森·亨特作为IMF核心成员，深知任务艰巨，但仍毅然带领团队投入行动。
团队内部信任危机与外部敌人双重夹击：中情局派来的特工奥古斯特·沃克行为诡异，其真实身份和目的引发伊森的怀疑。尽管需要合作，但沃克的异常举动（如擅自行动、隐瞒信息）加剧了团队内部的紧张氛围。与此同时，“使徒”组织通过伏击、陷阱等手段不断阻挠任务推进，甚至利用伊森对队友的信任设下圈套。
剧情反转与背叛推动高潮：在一次关键行动中，伊森发现队友亨利·卡维尔饰演的奥古斯特·沃克实为“使徒”内应，其背叛直接导致任务失败并使团队陷入孤立。这一转折迫使伊森在孤立无援的境地下，依靠个人智慧和体能突破重围。例如，他在巴黎街头驾驶摩托车追逐、在悬崖边完成高难度跳伞等场景，均展现了其临危不乱的能力。
全球范围内的生死较量：故事场景跨越多个地域，从伦敦的繁华街头到挪威的偏远山区，再到克什米尔的秘密基地，IMF团队与敌人展开多轮交锋。最终，伊森通过揭露“使徒”的终极计划（利用钚弹制造全球性核灾难），成功化解危机并修复团队信任，完成了看似不可能的任务。
